Tumore della vescica

Frequenza del tumore della vescica

Il tumore della vescica rappresenta la seconda neoplasia urologica più frequente dopo il tumore della prostata ed è il tumore delle vie urinarie con più elevata frequenza in assoluto. In Italia costituisce il quarto tumore per incidenza nel maschio (10.5%) e il quinto nella popolazione generale (6.8%). Il tumore della vescica insorge maggiormente negli uomini, in particolare di etnia caucasica, e la sua incidenza è massima dopo i 55 anni.

Cause del tumore della vescica

Il fumo di sigaretta è il principale fattore di rischio per il tumore della vescica.
Si calcola che il 50-65% dei casi nell’uomo e 20-30% dei casi nella donna siano attribuibili a questo fattore. Il rischio di cancro aumenta in relazione alla durata dell’abitudine tabagica ed al numero di sigarette fumate al giorno e si riduce smettendo di fumare (riduzione del 40% dopo 1-4 anni e del 60% dopo 25 anni). Il rischio associato alle sigarette elettroniche non è stato ancora adeguatamente valutato, tuttavia agenti cancerogeni sono stati identificato nelle urine in pazienti che utilizzano questi dispositivi.

L’esposizione professionale ad agenti chimici, in particolare alle amine aromatiche, aumenta il rischio di insorgenza di questa neoplasia. A rischio sono soprattutto i lavoratori a contatto con gomme, tessuti, cuoio e vernici. Il rischio aumenta significativamente a partire dai 10 anni di esposizione. I tumori derivanti dall’esposizione professionale hanno tipicamente un lungo periodo di latenza (oltre 30 anni).

Diversi altri fattori di rischio sono risultati essere implicati nello sviluppo del tumore della vescica come la familiarità, la ciclofosfamide, il pioglitazone e la radioterapia. L’infestazione da Schistosoma haematobium (schistosomiasi o bilharziosi vescicale) è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di tumore a cellule squamose della vescica, la forma più frequente di neoplasia vescicale nei paesi in via di sviluppo.

Anatomia patologica del tumore della vescica

I tumori uroteliali (a cellule di transizione) rappresentano la variante istologica più frequente (90%) di tumore vescicale e al contempo il tumore della vescica rappresenta circa il 90-95% dei tumori uroteliali. I tumori uroteliali possono essere distinti per il loro aspetto macroscopico in piatti e papillari. Le neoplasie papillari possono essere sessili o peduncolate.

Microscopicamente in tumori vescicali si distinguono non invasivi (Tis, Ta) ed invasivi (T1-T4), a loro volta i tumori invasivi si distinguono in non muscolo-invasivi (T1) e muscolo-invasivi (T2-T4). Più del 75% dei pazienti ha un tumore vescicale non muscolo-invasivo alla diagnosi. 

I tumori uroteliali (piatti e papillari) invasivi sono di alto grado in oltre il 95% dei casi. Il tumore uroteliale piatto non invasivo è anche chiamato carcinoma in situ (CIS). È una neoplasia ostica da diagnosticare, spesso multifocale, di alto grado per definizione e con la tendenza a diventare invasiva. La classificazione WHO distingue i tumori uroteliali papillari non invasivi, sulla base del loro grado di differenziazione, in tumori:

• A basso potenziale di malignità (PUNLMP)
• Di basso grado (LG)
• Di alto grado (HG)

Sintomi del tumore della vescica

La presenza di sangue nelle urine visibile a occhio nudo (macroematuria) è la manifestazione più frequente del tumore della vescica. In un paziente anziano e fumatore senza altri sintomi concomitanti, il sangue nelle urine deve far sospettare sempre una possibile neoplasia vescicale.

Il CIS si può associare a sintomi urinari irritativi come elevata frequenza minzionale (pollachiuria) ed urgenza minzionale.

Il dolore pelvico e l’ostruzione urinaria sono sintomi che compaiono solo nei casi già avanzati.

Talvolta il tumore è completamente asintomatico e viene diagnosticato incidentalmente con un’ecografia fatta per altro motivo.

Diagnosi del tumore della vescica

La diagnosi del tumore della vescica si avvale di esami clinici, strumentali e laboratoristici.

Esami clinici

• Visita medica specialistica: permette di indagare i fattori di rischio del tumore della vescica (es: fumo di sigaretta, esposizione professionale) ed i sintomi del paziente (in particolare la presenza di sangue nelle urine).

Esami strumentali

• Ecografia delle vie urinarie: costituisce l’esame di primo livello in un paziente con sangue visibile nelle urine. Può consentire l’individuazione di tumori vescicali aggettanti in vescica, tuttavia non permette di individuare un eventuale CIS.
• Cistoscopia: è l’esame fondamentale per la diagnosi e al momento non può essere sostituito da nessun altro esame non invasivo.
  È una procedura diagnostica endoscopica che permette la visualizzazione dell’interno della vescica grazie all’introduzione tramite l’uretra di uno strumento detto cistoscopio.
  L’utilizzo di un cistoscopio flessibile piuttosto che di uno rigido è preferibile soprattutto negli uomini, dato che può ridurre notevolmente il fastidio avvertito durante l’esame. Tramite la cistoscopia è possibile individuare e descrivere nel dettaglio il tumore vescicale, tuttavia bisogna tenere presente che un CIS può essere facilmente confuso con una lesione infiammatoria (aspetto rossastro e vellutato) o non essere per niente visibile.
  Se durante la cistoscopia si riscontrano aree sospette è possibile eseguire una biopsia mirata. In assenza di aree sospette una mappatura bioptica vescicale (biopsie multiple dell’intera vescica) è indicata in casi selezionati (citologia positiva, storia di tumori vescicali di alto grado, tumori di aspetto non papillare). In questi casi, quando possibile, dovrebbe essere eseguita la cistoscopia fluorescenza-guidata (diagnosi fotodinamica).
• TAC addome e pelvi con mezzo di contrasto (“Uro-TC”): indicata solo in casi selezionati (es: tumori del trigono con possibile coinvolgimento degli osti ureterali, tumori multipli, tumori ad alto rischio).

Esami laboratoristici

• Esame citologico delle urine o citologia urinaria: consiste nell’analisi microscopica delle urine alla ricerca di cellule tumorali. Questo esame si basa sul presupposto che in presenza di una neoplasia delle vie urinarie alcune cellule possono sfaldarsi e perciò essere ritrovate nelle urine.
  È un esame ad elevata specificità (90%), tuttavia la sensibilità è elevata per tumori di alto grado (83%) e bassa per tumori di basso grado (16%), risulta pertanto utile soprattutto in caso di tumori di alto grado (compreso il CIS).
  Il test viene condotto generalmente su campioni di urina prodotti in 3 giorni consecutivi. L’urina del primo mattino non è adatta a questo esame perchè presenta un’alta percentuale di citolisi, pertanto possono essere utilizzate le seconde urine del mattino.
  Per la refertazione dell’esame citologico viene utilizzato il “Sistema di Parigi” che prevede i seguenti risultati: negativo per carcinoma uroteliale di alto grado, cellule uroteliali atipiche, sospetto per carcinoma uroteliale di alto grado, carcinoma uroteliale di alto grado, neoplasia uroteliale di basso grado.

Stadiazione del tumore della vescica

La stadiazione locale (T) viene effettuata analizzando il campione di tessuto prelevato durante l’intervento chirurgico endoscopico di asportazione del tumore vescicale (TURB).

L’esecuzione di una TC torace, addome e pelvi (che includa sequenze Uro-TC) a scopo stadiante è indicata se il tumore vescicale è risultato muscolo-invasivo (T2 o superiore) perché solo in tal caso la neoplasia ha potere metastatizzante.

Il sistema di stadiazione utilizzato per il tumore della vescica è quello TNM. Le principali sedi di metastasi a distanza sono: linfonodi, polmoni, fegato e ossa.

Terapia del tumore della vescica

La cessazione del fumo rientra a tutti gli effetti nella terapia del tumore della vescica.

Dopo la cistoscopia tutti i pazienti con una neoformazione vescicale sono sottoposti a TURB (resezione transuretrale della vescica), questa, oltre a costituire la terapia iniziale, permette la diagnosi istologica e la stadiazione (definizione del parametro T) della neoplasia. È un intervento endoscopico che consiste nell’introduzione di un resettoscopio tramite l’uretra in vescica e nella successiva escissione delle neoformazioni presenti mediante un’ansa metallica attraverso cui passa energia elettrica. Una re-TURB è indicata entro 2-6 settimane dalla prima TURB in caso di sospetto di prima TURB incompleta, mancanza di tessuto muscolare nel campione, T1. Il razionale è l’alto rischio di tumore muscolo-invasivo non individuato in questi casi.

Sulla base del referto istologico della TURB (tumore invasivo o tumore non invasivo) si possono intraprendere due diversi iter terapeutici.

Tumore non invasivo (Ta, Tis, T1)

È utile stratificare il rischio di recidiva e progressione a tumore invasivo:

• Basso rischio: primo tumore, solitario, Ta, di basso grado (o PUNLMP), piccolo (< 3 cm).
• Rischio intermedio: tutti i tumori non rientranti nelle altre due categorie.
• Alto rischio: tumore T1, tumore di alto grado, CIS oppure tumori multipli, ricorrenti e grandi (> 3 cm) di basso grado.

In questo gruppo rientra il sottogruppo dei tumori a massimo rischio, ad esempio: tumore T1 di alto grado associato a CIS concomitante, tumori T1 di alto grado multipli e/o grandi e/o ricorrenti, alcune varianti istologiche di tumore uroteliale, invasione linfovascolare.

Il tumore della vescica ha tendenza a recidivare, perciò dopo la TURB si effettua in genere una terapia adiuvante:

• Chemioterapia endovescicale (es. mitomicina C): tumori a basso rischio e a rischio intermedio.
• Immunoterapia endovescicale con BCG (Bacillo di Calmette e Guérin): tumori a rischio intermedio e ad alto rischio. È un trattamento molto efficace ma più tossico della chemioterapia endovescicale.

Sebbene la cistectomia radicale sia un intervento generalmente riservato a pazienti con tumore invasivo non metastatico, in alcuni casi è indicata anche in pazienti con tumore non invasivo:

• Cistectomia immediata (subito dopo la diagnosi di tumore non invasivo): da considerare per i tumori a massimo rischio.
• Cistectomia precoce (dopo fallimento della terapia endovescicale): raccomandata nei pazienti non responsivi all’immunoterapia con BCG.

Tumore della vescica invasivo (T2 o superiore)

È necessaria la stadiazione mediante l’esecuzione di una TC torace, addome e pelvi a causa del potenziale metastatico della neoplasia.

Tumore invasivo non metastatico

Se il tumore invasivo non risulta metastatico il paziente deve essere sottoposto ad una cistectomia radicale, evitando di differire la procedura oltre 3 mesi. La cistectomia radicale consiste nella rimozione della vescica e dei linfonodi regionali (iliaco-otturatori) nonché della prostata e delle vescichette seminali nell’uomo, dell’utero delle ovaie e della parte anteriore della vagina nella donna. Una volta effettuata la parte demolitiva dell’intervento è necessario realizzare una derivazione urinaria, esempi sono la neovescica ortotopica, l’ureteroileocutaneostomia (secondo Bricker) e l’ureterocutaneostomia. La tecnica open risulta ancora oggi da linee guida la migliore opzione rispetto alla tecnica laparoscopica o robotica, nonostante ciò l’approccio robotico sta aumentando anche in quest’ambito. Tra le possibili complicanze di questo intervento vi è la disfunzione erettile.

In pazienti selezionati con tumore invasivo non metastatico (T2-T4aN0M0) è indicata la chemioterapia neoadiuvante prima della cistectomia. La terapia adiuvante a base di cisplatino è indicata nel paziente con tumore pT3/4 e/o pN+ se non ha fatto terapia neoadiuvante.

Nei pazienti in stadio T4b la cistectomia radicale può essere effettuata a scopo palliativo. Nei pazienti in cui la cistectomia non è un opzione (unfit alla chirurgia) può essere offerta la cosiddetta terapia multimodale che si basa su TURB, radioterapia e chemioterapia.

Tumore invasivo metastatico

Nel paziente metastatico la terapia di prima linea è la chemioterapia di combinazione contenente cisplatino. Nei pazienti unfit per il cisplatino è indicato pembrolizumab (anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-1), atezolizumab (anticorpo monoclonale umanizzato anti PD-L1) o carboplatino (per i tumori PD-L1 negativi).

Follow-up del tumore della vescica

Follow-up dopo TURB

l tumore della vescica non muscolo-invasivo ha tendenza a recidivare, perciò dopo la TURB il paziente è sottoposto a follow-up. La cistoscopia è fondamentale per tutti i pazienti in follow-up e la prima andrebbe eseguita a 3 mesi dalla TURB avendo un forte valore prognostico. 

A seconda della categoria di rischio il paziente è sottoposto ad un differente schema di follow-up:

• Basso rischio: cistoscopia (a 3 mesi dalla TURB, poi a 9 mesi dalla precedente cistoscopia, poi annualmente)
• Rischio intermedio: schema individualizzato sulla base del paziente
• Rischio alto: cistoscopia e citologia urinaria (ogni 3 mesi per due anni, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni, poi annualmente). Inoltre nei pazienti ad alto rischio si effettua una Uro-TC a cadenza annuale.

Il follow-up dura 5 anni nel paziente a basso rischio, mentre dura tutta la vita nel paziente a rischio intermedio o alto.

Follow-up dopo cistectomia radicale

Nei pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo sottoposti a cistectomia radicale con intento curativo, il follow-up andrebbe eseguito tramite TC di addome e pelvi per l’individuazione di eventuali recidive o secondi tumori uroteliali. Non esistono schemi di follow-up universalmente accettati tuttavia è stato proposto uno schema che prevede una TC ogni 6 mesi per 3 anni e poi annualmente. Nella maggior parte dei casi il follow-up tramite TC dovrebbe essere interrotto dopo 5 anni.

In pazienti selezionati (es: tumori multifocali, CIS, tumore dell’uretra prostatica) è raccomandato il follow-up uretrale tramite citologia ed uretroscopia. Nei pazienti con derivazioni intestinali andrebbe dosata la vitamina B12 annualmente, per accertarsi che non ci sia un deficit di tale vitamina. Nei pazienti con neovescica ortotopica andrebbe controllato il pH periodicamente.

Prognosi del tumore della vescica

Lo stadio ed il grado di differenziazione del tumore vescicale sono i fattori prognostici più importanti. I tumori di alto grado (tra cui il CIS) ed i tumori invasivi hanno una prognosi peggiore.

Attualmente il tumore della vescica in Italia è al sesto posto per sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi nella popolazione generale (79%).

Bibliografia

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